神经外科

颅脑损伤预后早期预测模型的研究进展

作者:佚名 来源:医脉通 日期:2017-01-24
导读

          如何早期预测颅脑损伤的预后是一个古老话题,早在古埃及时代和希波克拉底时代就有文献提及,其中希波克拉底有~个关于颅脑损伤预后判断的警句是:“从没有一种疾病像脑损伤那样因复杂多变而易被忽视,因伤情严重而令人绝望”。

关键字:  颅脑损伤 

        如何早期预测颅脑损伤的预后是一个古老话题,早在古埃及时代和希波克拉底时代就有文献提及,其中希波克拉底有~个关于颅脑损伤预后判断的警句是:“从没有一种疾病像脑损伤那样因复杂多变而易被忽视,因伤情严重而令人绝望”。从那时起,就一直有医生探讨如何早期预测颅脑损伤的预后,时至今日已经产生许多颅脑损伤预后的预测模型,这些模型都是以大宗病例临床研究为基础建立起来的数学模型,虽然因其准确性和伦理等问题而备受争议,但是有些预测模型已经被大宗病例临床试验证实具有很高的辨别能力和准确性,在特定群组内可以指导临床,甚至堪称“指南”。

1.早期预测颅脑损伤预后的意义:

        颅脑损伤预后的预测模型主要是针对中型和重型颅脑损伤,轻型颅脑损伤预后通常较好,预测模型一般不把此类颅脑损伤包含在内。对颅脑损伤预后的预测研究由来已久,但由于学术界对于要不要预测颅脑损伤预后这个问题一直存在争议,故始终未能出现一种有关颅脑损伤预后的“预测指南”应用于临床。反对预测的学者认为,无论预测结果如何,救人是第一位的,不能因为预测患者预后极差就消极对待,甚至放弃抢救,所以所谓的预测没有意义,甚至违背伦理。

        支持预测的学者指出,世界范围内,颅脑损伤仍然是45岁以下创伤患者死亡和重残的首要原因,临床医生根据颅脑损伤的临床资料迅速做出诊断,并早期对患者预后做出判断十分重要,早期判断预后有助于医生的治疗决策,并帮助医生较早识别出能够经受48 h危险期的颅脑损伤患者,使整个抢救策略更为积极有效。

        绝大多数学者支持预测,并积极致力于颅脑损伤预测模型的建立,其理由如下:(1)早期预测是医学发展与进步的需要,利用早期预测可以指导医生更加科学合理地救治患者,并能让医生在与患者家属沟通病情和预后时不再只停留在临床经验的基础上,而是建立在科学计算模型的基础上,其预测更具说服力和可信度;(2)在世界范围内,不同文化和宗教信仰影响患者家属的救治决心,早期预测可以帮助患者家属早做医疗决策;(3)由于医疗保险和经济负担等问题,发达国家和欠发达国家对特重型颅脑损伤救治的目标和要求存在一定区别,对一些脑死亡和可能“植物人状态”患者的救治标准不一,甚至发达国家也不提倡对公共医疗资源的浪费,早期预测有助于合理分配医疗资源。

2.介绍2个预测颅脑损伤预后的主流模型:

        已被公认与颅脑损伤不良预后密切相关的因素包括:高龄、低格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale,GCS)、低血压、缺氧、瞳孔对光反射迟钝直至散大固定、cT扫描评级不佳(主要是Mm:shall CT扫描评级)、高血糖等。几十年来,众多学者致力于利用这些临床资料进行颅脑损伤预后的早期预测,并且研究产生了很多颅脑损伤预后的预测方法甚至数学模型。电子计算机的出现和技术上的逐步成熟,使医学大数据处理变为现实,颅脑损伤预后相关研究进一步深入,截至2008年,国际上已形成2个比较主流的颅脑损伤预后早期预测模型,也称为“颅脑损伤预后计算器”,分别隶属于国际颅脑损伤预后临床测试研究协作组(theinternational mission for prognosis and clinical trial,IMPACT)和颅脑损伤后糖皮质激素随机研究协作组(corticosteroidrandomisation after significant head injury,CRASH)2个组织都声称其提供的颅脑损伤预后计算器有相当高的统计学准确性,其研究成果都是基于大宗病例的前瞻性临床随机对照研究。其中IMPACT纳入了9 205例患者,病例主要来自发达国家;CRASH研究了10 008例,病例主要来自中低收入国家。

        2个组织的研究结果和“颅脑损伤预后计算器”均公布在互联网上,神经外科临床医生只要登陆他们的网站输入相关数据就可以进行颅脑损伤的预后预测。IMPACT的颅脑损伤预后计算器自2008年出现以来,已经获得众多学者的认可,其预测模型分为3个层次:(1)基本层次,也称为核心模型,是建立在各项基本临床资料之上的,其中包括:年龄、GCS评分、瞳孔对光反射等;(2)基本层次+CT层次,也称扩展模型,建立在核心模型基础上,增加了病理生理学指标和CT扫描结果,包括:缺氧、低血压、MarshallCT扫描评级(I~VI),有无蛛网膜下腔出血、硬膜外血肿等;(3)基本层次+CT层次+实验室检验层次,也称为实验室模型,是在第2层次的基础上加上了实验室检验结果,包括:血糖和血红蛋白浓度。

        与IMPACT相比,CRASH的颅脑损伤预后计算器相对简单,其预测模型包括以下参数:国籍、年龄、GCS评分、瞳孔对光反射、合并伤及CT扫描结果。上述2种计算器自问世以来,不断接受世界范围内多中心的临床验证,病例数均已经超过万例,并在临床验证过程中进行一定的修正,是目前最具影响力的预测颅脑损伤预后的模型,其识别力和准确性远超其他模型,但仍无法作为一种“指南”应用于临床。

        这2种计算器在总体大样本上的预测准确性虽然较高,但是应用于具体病例则不然,由于个体体质、医疗救治水平的差异,经济条件、宗教信仰等因素的影响,患者预后可能会有不同。因此,“计算器”只能作为一种预警,提醒医生和患者家属注意可能发生的不良后果。有文献报道,CRASH计算器通常会高估患者的病死率和严重不良结果的发生率。

        根据现有的资料,CRASH计算器主要适用于中低收人国家,而IMPACT计算器的研究对象主要来自发达国家,故更适用于发达国家。当前我们无法评判CRASH和IMPACT 2种计算器孰优孰劣,总体上,二者都需要继续接受长时间大宗病例的检验。

3.颅脑损伤预测模型的发展与改良:

        在IMPACT计算器预测模型3个层次的基础上,2012年,Yuan等提出了第4个层次,即前3个层次+颅内压或者脑灌注压。他们采用Imgistic回归分析,将年龄、瞳孔对光反射、GCS评分、CT、血糖、血红蛋白、D一二聚体、血清钙、颅内压分别作为危险因子,对中、重度颅脑损伤预后进行预测,他们还根据以上危险因子的不同预测作用制作了“中、重度颅脑损伤患者预后预测工具”,并发表在上海市第六人民医院网站。随后利用该工具对外院203例患者进行预测和临床验证,发现该“预测工具”具有很高的准确性,具有一定的临床推广应用价值。

        当然,作者也指出了其“中、重度脑损伤患者预后预测工具”存在以下几方面的局限性:(1)属于回顾性研究,在患者人组、资料收集、统计分析方面可能存在偏差;(2)是单中心研究,还需要多中心甚至国际协作大宗病例研究;(3)有较多人选的预测危险因子不具有可比性,例如患者入院后可能会有多次CT检查,那么,哪一次应人选进人计算工具中呢?作者认为,最差的CT结果可能最有预测能力;(4)不同的医疗中心对重度颅脑损伤救治水平存在差异,专业水平高的医院患者的预后会相对较好,这些因素也会影响预测结果的“准确性”。

        还有许多学者对颅脑损伤预测模型进行了验证和改良,Gomez等通过前瞻性分析1990年至2006年西班牙6个不同地区7个三级中心的颅脑损伤患者,制定和验证了一个颅脑损伤患者早期死亡的预测模型。该研究纳入1990年1月至2003年12月925例颅脑损伤患者为试验组,同时收集2004年至2006年的374例颅脑损伤患者为对照验证组。入组标准为颅脑钝器伤;年龄>14周岁;入院时GCS评分≤8分,或入院6 h后病情恶化,GCS评分≤8分;伤后6 h仍旧处于昏迷状态;均接受了CT扫描。Gomez等采用的7个预测指标分别是,年龄、运动、瞳孔对光反射、休克、蛛网膜下腔出血、脑池状态和硬膜外血肿。评估患者相应变量的具体分值,7项指标的风险评分,最低0分,最高20分。

        根据分值大小分为4类,0~3分为低危组,预测早期病死率<1%;4~8分为中危组,预测早期病死率为1%~10%;9~12分为高危组,预测早期病死率为10%~50%;13~20分为极高危组,预测早期病死率>50%。根据对照组患者的验证显示,该模型的预测能力为50%。如果排除极高危组,只考虑低危组、中危组和高危组患者,评分均<13分,在符合条件的80%的患者中,23%早期死亡。作者指出,与单用GCS评分或者CT扫描相比,应用该模型的分类法预测颅脑损伤患者早期预后的准确性更高。

4.颅脑损伤相关生物学标志物与预测模型:

        IMPACT预后计算器出现至今仍在不断继续接受临床实践的检验,并不断有学者试图用更好的方法修正之,例如在实验室检验层次增加D一二聚体、血清钙、超敏C反应蛋白及脑损伤相关生物蛋白标志物等。其中,有关颅脑损伤相关生物蛋白标志物的研究成为当前热点,我们知道,颅脑损伤的演变和转归是一个复杂的病理生理学过程,尽管这些变化是十分复杂的,但是受损的脑神经元和胶质细胞很小的变化都会在生物标志物上有所体现。因此,如果在脑外伤后能够检测出其生物标志物的变化,就有可能通过观察其变化预测脑外伤的预后。

        本文通过对2005年至今40余篇相关外文文献和20余篇中文文献的复习,发现有关脑外伤后血清和脑脊液中生物标志物的研究集中在如下10余种:泛素羧基端水解酶L1(ubiquitin C—terminal hydrolase—LI,UCH—LI)、胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillalT acidic protein,GFAP)、白细胞介素(interleukin,IL;如IlL一1 B、IL一6、IL一8、IL—J0)、肿瘤坏死因子(tumor necros{s factor,TNF—d)、膜攻击复合物c5b9、S100p、神经元特异性烯醇化酶(euron—specific enolase,NSE)、髓鞘碱性蛋白(myelin—basic protein,MBP)、超敏C反应蛋白、αII血影蛋白分解产物(αII—spectrin breakdown product 1 45 kDa.SBDP一145)、tau裂解蛋白(Cleaved—tau protein,C—tau)等。

        这些文献分别报道了上述生物标志物在颅脑损伤后的早期表达与颅脑损伤预后具有一定的相关性,并可能成为预测颅脑损伤预后的重要检验学指标,其中研究的热点主要集中在NSE,SL006,GFAP,UCH-LI和SBDP-145等。

        (1)NSE:NSE是一种能够直接反映神经元功能性损害的特异性生物标志物。在颅脑损伤之后,特别是重型颅脑损伤后,NSE会持续升高并可能因继发性二次脑损伤而再次升高。多项研究表明,NSE的血清浓度可以反映脑损害的程度,并可能与颅脑损伤预后相关。Cheng等对NSE在预测颅脑损伤预后方面的应用价值进行了Meta分析。研究采用NSE、颅脑损伤、格拉斯哥预后评级(GOS)为检索词,共检索到符合条件的论著16篇。发现血清NSE浓度增高与颅脑损伤的不良预后具有相关性,NSE对早期预测颅脑损伤预后具有一定的敏感性,但是特异性不高;NSE的半衰期<24 h,根据现有文献无法确定NSE的最佳取样时问,此外,由于红细胞含有大量的NSE,故NSE受溶血的影响,多发性损伤可以增高NSE的浓度,最终影响预测结果的判断。

        (2)S100β:S100β是一种主要存在于胶质细胞和雪旺细胞中的钙结合蛋白p亚基,脑和神经组织受损后其在血液和脑脊液中表达增加。Mercier等对Sl006与颅脑损伤预后的相关性进行了Meta分析,他们查阅了9 228篇文献,符合条件的39篇,1 862例患者。分析表明,S100β浓度升高与短期、中期、远期GOS不良均有明显的相关性。缺点是特异性不高,最佳检测时机难以确定,尤其是S100β浓度分布差异太大,不同文献中报道,与死亡相关的浓度范围为1.38~10.5μg/L。即便如此,研究结论仍然认为,检测$1006浓度对于早期预测颅脑损伤后脑死亡以及重度预后不良(GOS≤3)大有帮助。(3)其他:由于有关NSE和S100β在预测颅脑损伤预后方面的研究一直未能取得突破性进展,于是一些学者把研究重点放到了GFAP、UCH-L1及SBDP-145之上,后3者的共同点是与颅脑损伤的病理生理学过程,特别是与脑挫裂伤密切相关。

        研究发现,GFAP存在于星形胶质细胞,在颅脑损伤后,GFAP在血清中的表达水平显著增高,其特异性和敏感性均大于NSE和S100β;UCH-L1是神经元特异性基因表达产物,神经元受损后在血清和脑脊液中均有增高;SBDP-145在神经元浓度最高,神经元受到损伤后可从脑血影蛋白中裂解进入脑脊液,因而在颅脑损伤后可于脑脊液中高度表达。Czeiter等报道,在IMPACT颅脑损伤预后计算器核心模型中,引入生物蛋白标志物能够提高IMPACT计算器的预测准确性。

        他们采用酶联免疫吸附法分别检测了颅脑损伤后血清和脑脊液中GFAP和UCH—L1的表达水平,以及脑脊液SBDP一145的表达水平,然后采用该计算器的核心模型进行预后判断,并对所有患者进行跟踪随访,记录损伤后1、2、4周,3、6个月的GOS评分。由于当前研究对于生物标志物的取样时机尚有争议,作者在实验设计中进行了一定的改良,人组病例入院后立即取样,然后每6小时取样一次,直至伤后24 h,计算出24 h内平均值,进行下一步研究。通过Logistic回归分析发现,IMPACT计算器核心模型对颅脑损伤预后的判断与实际随访结果的Nagelkerke R2值为0.214,核心模型加入GFAP脑脊液中浓度之后,预测能力明显提高(R2值=0.476),核心模型+GFAP在血清和脑脊液浓度以及SBDP一145在脑脊液浓度之后,预测能力更加提高(R2值=0.700)。作者认为,虽然有关NSE和SlOOls在预测颅脑损伤预后方面的研究并未取得突破性进展,但是由于GFAP、UCH—LI和SBDP一145与脑组织损伤的病理生理学过程密切相关,有关后三者的研究可能会取得令人欣喜的结果,这也是今后的重点研究方向之一。

        综上所述,颅脑损伤预后的早期预测模型经过不断改进已经具有相当高的预测能力和准确性,虽未形成普遍适用的临床指南,但是已经能够在治疗决策方面为神经外科医生和患者家属提供较大帮助。有关颅脑损伤后血清和脑脊液生物标志物的研究可能会改进和提高预测模型的预测能力。

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