神经外科

影响颅内动脉瘤形成及破裂的血流动力学和高血压因素研究进展

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2022-08-05
导读

         颅内动脉瘤(intracranialaneurysm,IA)是一种发生于脑动脉血管壁上的局限性异常膨出的瘤样突起,其破裂出血是造成蛛网膜下腔出血的第一大病因,深入认识IA形成及破裂的影响因素是临床医师制定IA个体化治疗策略的关键。本文就影响IA形成及破裂的血流动力学和高血压因素研究进展作简要综述。 1.血流动力学 1.1计算流体力学(computationalfluiddynamics,CFD)

关键字:  颅内动脉瘤 

        颅内动脉瘤(intracranialaneurysm,IA)是一种发生于脑动脉血管壁上的局限性异常膨出的瘤样突起,其破裂出血是造成蛛网膜下腔出血的第一大病因,深入认识IA形成及破裂的影响因素是临床医师制定IA个体化治疗策略的关键。本文就影响IA形成及破裂的血流动力学和高血压因素研究进展作简要综述。

1.血流动力学

        1.1计算流体力学(computationalfluiddynamics,CFD)

        脑血管解剖结构复杂且被颅骨包裹,现有的医学检查难以直接在人体内进行精准的动脉瘤内血流动力学变化监测。CFD是通过计算机数值模拟和可视化处理,求解Navier-Stokes方程,对流体力学问题进行模拟和分析的交叉学科,现广泛应用于工业与医学等领域。

        目前,将CFD方法应用于IA血流动力学方面的研究已是较普遍且成熟的技术。CFD模型包括理想化模型和动物模型,可基于患者本身的MR血管成像、CT血管成像(CTA)或三维DSA等解剖结构数据序列,通过Mimics、三维slicer等医学影像处理软件构建精准的、个体化的三维动脉瘤模型。其中,基于三维DSA影像数据重建的动脉瘤三维模型是目前基于图像数据构建IA血流动力学模型的“金标准”。

        动脉瘤三维模型的构建是对患者特定血流进行模拟的第一步,随后还需要通过Geomagic等逆向工程软件进行模型优化,再将优化好的模型导入大型通用有限元分析软件(如ANSYS、ABAQUS、HyperMesh等)进行网格划分,构建动脉瘤CFD模型,最后通过边界条件设定(如设定血液为牛顿流体,血管壁为刚性壁等)及后处理计算来进行CFD分析,从而获得IA血流动力学参数以进行综合分析。

        个体化IACFD模型建立具有快速、便利、可控、可重复及可靠等优势。目前,CFD已被多项研究成功用于评估术前或术后IA的血流动力学变化和预测IA破裂的风险。亦有研究者应用CFD来评估不同血管支架的厚度和孔隙率对动脉瘤治疗效果的影响,为具有更佳疗效的支架的设计提供方向。

        1.2血流动力学改变对IA的影响

        通过CFD方法得到的动脉瘤血流动力学相关参数主要包括:动脉瘤壁面切应力(wallshearstress,WSS)、壁面切应力梯度(wallshearstressgradient,WSSG)、振荡切应指数(oscillatoryshearindex,OSI)、梯度振荡数、血流冲击力、血流模式等。其中,WSS是IA形成、生长破裂的关键因素,为血液流动时血流施加在血管壁上的切向力,作用方向平行于血管壁,大小受血流速度和血液黏度的影响。

        OSI是一个变量,用于评价WSS的向量波动。WSSG定义为WSS沿流动方向的空间导数,可以将其视为沿血管长度方向WSS的变化。一项病例对照研究纳入38例未破裂的大脑中动脉分叉处动脉瘤患者(共38个动脉瘤),基于每例患者的影像学图像构建38个IA模型并手动切除动脉瘤,进一步优化得到IA形成前的载瘤动脉几何形状,同时基于39例无动脉瘤者的影像学图像分别构建大脑中动脉分叉处的血管模型作为对照组,通过CFD方法评估IA形成部位的血流动力学变化,结果显示,病例组IA形成处含有高WSS区域的患者比例(23/38)明显高于对照组(14/39,P<0.05)。

        值得注意的是,病例组IA形成部位均存在正向WSSG,而对照组多(25/39)伴负向WSSG,病例组WSSG值明显高于对照组(11.05Pa/mm比-14.76Pa/mm,P=0.02),进一步多因素分析结果显示,WSS联合正向WSSG是影响IA形成的重要预测因素(受试者工作特征曲线下面积为0.671),但只有WSSG与动脉瘤形成独立相关(OR=1.009,95%CI:1.001~1.017,P=0.025;受试者工作特征曲线下面积为0.654),OSI与动脉瘤形成缺乏相关性(OR=1.158,95%CI:0.071~18.840,P=0.918);提示动脉瘤倾向于在高WSS伴正向WSSG的区域形成,正向WSSG可能起主要促进作用。

        Frosen等认为,高WSS会激活内皮细胞的促炎信号,将巨噬细胞聚集到高WSS暴露的部位,巨噬细胞的浸润则会促进基质金属蛋白酶(MMP)表达,蛋白酶破坏动脉壁内部弹性层和胶原基质,血流冲击下导致动脉壁局部向外凸出,从而引发IA形成。

        另有研究显示,高WSS会促进动脉瘤生长破裂,而动脉瘤内低WSS同样会促进其破裂,对此相互矛盾的研究结果,Meng等提出,低WSS及高OSI会导致内皮细胞发生炎性反应并产生活性氧,血管壁表面黏附因子及细胞因子表达增多,管腔通透性增加,促使白细胞向管壁内迁移,MMP产生,促使细胞外基质被溶解,并且会促进动脉粥样硬化,从而加剧炎性反应,打破IA生长-修复和退化-破坏之间的平衡,推动IA生长破裂(即炎性细胞介导的途径);相反,高WSS与正向WSSG结合会导致内皮细胞损伤并通过内皮细胞的机械传导、壁细胞产生并激活MMP、细胞外基质降解和成纤维细胞凋亡,进而导致动脉中膜变薄和隆起形成(即壁细胞介导的途径)。

        但Nordahl等基于4例IA患者在两个时间点(时间间隔最短为1.08年,最长为7.33年)的MR血管成像数据建立模型并进行CFD分析,结果显示,IA平均体积每年较前增长最大为170%,最小为11%,且动脉瘤生长均发生在低WSS区域,在壁面和大旋涡流结构之间速度梯度较高的区域动脉瘤生长显著,另外,较大的几何增长通常出现在OSI较低的区域。

        Jiang等对137个破裂IA和137个未破裂IA的血流动力学参数行Logistic回归分析,结果表明,OSI是动脉瘤破裂的独立危险因素(OR=1.85,P=0.007)。Fukuda等的研究显示,基于WSS的指标如时间平均WSS、归一化WSS等均与IA大小和位置呈显著负相关(均P<0.05),其中,标准化横向WSS与IA大小(OR=1.579,95%CI:1.238~2.128)和位置(OR=1.275,95%CI:1.020~1.639)显著相关,表明大小与位置不同的动脉瘤可能与血流动力学环境不同有关。

        IA内的血流模式也可能影响破裂风险,国内一项研究分析了193个IA(169个破裂IA,24个未破裂IA),结果显示,破裂IA更多地表现为血流复杂(117/169)、血流集中(93/169)、冲击区域小(125/169)及血流不稳定(112/169)的模式,而未破裂IA则大多表现为血流简单(18/24)及血流稳定(17/24)的流动模式,而且多因素Logistic回归分析显示,复杂血流(OR=10.681,95%CI:2.576~44.288,P=0.001)及冲击区域小(OR=31.863,95%CI:0.003~0.325,P=0.004)是预测大脑中动脉瘤破裂的独立危险因素。

        在另一项研究中,对比破裂IA(558/1931)与未破裂IA(1373/1931)的血流动力学变化差异,结果显示,破裂IA的总体特征是暴露在血流速度更快、WSS更高、振荡性更强的不稳定、复杂的血流环境中(均P<0.01)。

        上述研究表明,血流动力学变化在IA形成、破裂中扮演着极其重要的角色,通过CFD进行血流模拟可以了解IA形成前后及破裂的各项血流动力学参数变化,由此识别IA破裂特征,评估其破裂风险,指导临床IA的治疗决策。

2.高血压

        2.1高血压与IA形成

        在早期动脉瘤模型的构建方法中,有通过升高血压成功诱发动脉瘤模型的报道。王亚琦等回顾性分析了102例IA患者与149例非IA者的临床资料,多因素Logistic回归分析结果显示,高血压患者患有IA的风险高于血压正常者(OR=5.062,95%CI:2.389~10.727)。张炘等亦通过多因素Logistic回归分析发现,高血压Ⅱ级是大脑前交通动脉动脉瘤形成的危险因素(OR=6.673,95%CI:1.023~43.501,P=0.047)。

        左右等利用16只大鼠建立高血压的动物模型,探讨IA的形成机制,结果显示,5只大鼠有明显的动脉瘤形成,其余大鼠Willis环各分叉部均有不同程度的动脉瘤样改变,推测高血压可能会启动MMP显著异常表达,MMP过度表达导致血管壁基质破坏,促进血管重塑,最终导致IA形成。

        Ali等研究显示,与正常血压相比,高血压会增加肿瘤坏死因子α的表达(P<0.01),肿瘤坏死因子α会促进炎性细胞因子和MMP表达,导致IA的形成。高血压可能会通过产生高WSS,使血液流动发生涡流,强大的血流冲击力长期作用于脑血管壁,破坏血管内皮细胞,介导并扩大炎性反应,使血管平滑肌细胞破坏并易坏死,脑血管壁局部变薄,进而促进IA的形成和发展。

        2.2高血压与IA破裂

        日本Ikawa等的研究表明,高血压是评估IA生长和破裂最重要的独立预测因子之一(HR=5.2,95%CI:1.8~15.3)。彭铎等回顾性分析346例IA患者的临床资料,结果显示,破裂组56.1%(92/164)伴有高血压病史,未破裂组59.9%(109/182)无高血压病史,两组高血压病史患者比例差异有统计学意义(P<0.01),高血压病史与IA破裂呈正相关(OR=1.871,95%CI:1.174~2.982,P=0.008)。

        另一项对112例青年IA患者的研究结果同样显示,破裂组合并高血压病的比例34.8%(24/69)高于未破裂组16.3%(7/43),组间差异有统计学意义(P<0.05),进一步行多因素Logistic回归分析结果显示,高血压是青年颅内囊状动脉瘤破裂的独立危险因素(OR=2.730,95%CI:1.022~7.290,P=0.045)。

        Qian等将456例IA患者分成血压正常组(229例)、高血压控制组(127例)及未控制组(100例)并对病历资料进行回顾性分析,结果显示,3组IA破裂率分别为30.6%(70/229)、34.6%(44/127)、51.0%(51/100),血压正常组与高血压控制组之间的破裂风险差异无统计学意义(P=0.750),而未控制组的高血压显著增加IA破裂的风险(P<0.05),且是预测动脉瘤破裂的重要因素(OR=2.2,95%CI:1.3~3.6,P=0.008)。有研究表明,动脉瘤血管平滑肌细胞的缺失是促使其破裂的关键因素,而高血压会导致血管平滑肌细胞的破坏。

        此外,一项纳入89951例参与者的大型前瞻性研究结果显示,随着收缩压的升高,发生动脉瘤性蛛网膜下腔出血的风险呈现增加的趋势[HR分别为1(<120mmHg组,参照组,18/19796)、1.3(120~129mmHg组,20/17646;95%CI:0.7~2.5)、1.8(130~139mmHg组,23/16449;95%CI:0.9~3.3)、2.4(140~159mmHg组,34/18497;95%CI:1.3~4.4)、2.1(>160mmHg组,16/11061;95%CI:1.0~4.4),Ptrend=0.006],因此,研究者认为,收缩压与动脉瘤的破裂有关。

        Zheng等的研究也表明,高血压(189/363)与小动脉瘤(直径<5mm)的破裂出血量显著相关(OR=3.25,95%CI:1.81~4.69,P<0.01),且高血压病与小动脉瘤破裂再出血也明显相关(OR=3.31,95%CI:1.10~9.99,P=0.034)。

        Suzuki等亦通过对1例有高血压病史、伴周围水肿的大脑中动脉瘤进行CFD分析,推测低WSS及高血流冲击会促进动脉瘤壁炎性反应的发展,使瘤壁变薄弱,间接表明高血压可能促使动脉瘤的生长破裂。因此,对于合并高血压病的IA患者,临床上需要制定严格且具体的血压控制方案,预防动脉瘤破裂。

3.高血压对IA血流动力学的影响

        目前国内外基于CFD评估血压对IA血流动力学变化影响的研究较少。Sun等[29]基于4例IA患者图像数据重建IA模型,应用CFD进行分析,结果显示,当血压(120/80mmHg)变化至高血压状态(160/100mmHg),所有IA的最大WSS值增加30%~40%,且在纵横比(高度与颈宽之比)高和壁薄的IA中增加更高,而时间平均WSS均降低,提示高血压状态下,IA长期受低WSS影响,破裂风险增加。

        Valencia和Torres应用CFD方法分析了1例IA模型在正常血压和另外3种高血压条件下的血流动力学变化情况,发现高血压状态可增加动脉瘤壁的有效应力和变形,对动脉瘤WSS影响却较小。

        而Barahona等模拟了6例IA在单纯收缩期高血压(160/70mmHg)、正常血压(120/80mmHg)及高血压(180/100mmHg)3种状态下的血流动力学变化,结果显示,单纯收缩期高血压条件下的血流动力学改变总体上表现出最大的变化,且与正常血压状态下相比,时间平均WSS增加了120%,OSI增加了300%,结果提示,舒张期和收缩期压力差范围变化越大,越容易产生不利的血流动力学变化,但这仍需要更多的案例、更精确的模拟研究去分析验证。

        有CFD研究显示,高血压和血流动力学变化是导致动脉瘤栓塞治疗后复发并再次治疗的主要因素(P<0.05),研究者认为,IA再通部分是由于高血压引起血流动力学改变导致的,比如血流速度的增加。而Lee等分析了715例行弹簧圈栓塞治疗的IA患者,结果显示,高血压组与非高血压组栓塞后的IA再通的中期(6个月)发生率分别为12.4%(60/484)、11.3%(26/231),累积(36个月)发生率分别为18.8%(91/484)、16.5%(38/231),但差异均无统计学意义(P值分别为0.713和0.297),在对年龄、性别等相关变量进行1∶1匹配后,结果亦显示差异无统计学意义(P值分别为0.248、0.578),因此,该研究认为动脉瘤栓塞治疗后复发与高血压无关。

4.总结与展望

        综上,IA的形成和破裂并非单一因素作用的结果,高血压和血流动力学变化均对IA形成及破裂有着显著影响,而合并高血压的条件下可能会引起或加剧IA血流动力学紊乱(如WSS大小及面积改变,血流速度增加,血流模式改变等),介导或促进血管壁发生一系列的炎性反应,引起血管壁变薄,进而促使IA形成和破裂。

        故IA患者的血压管理非常重要,但尚未有统一标准,且针对各血压状态下IA血流动力学变化的CFD研究较少,缺乏大样本、多中心、统一标准化分析的研究,仍需要更多的研究来明确。目前对血流动力学参数结果的评价标准不尽相同,可能是由于研究方法存在一定的条件假设及简化等缺陷,且缺乏标准化分析程序。

        尽管如此,将CFD数值分析与基于图像的建模相结合来分析IA血流动力学变化仍具有重要意义及巨大的潜力,所以,今后的研究应着力解决如何构建更加精准的动脉瘤个体化CFD模型、提供符合人体生理环境的运算条件等难题,再结合最新的技术手段(如人工智能等)和跨学科合作,如形态计量学、生物力学或组织学等,加强医工研究者合作交流,进行更加精确的血流模拟研究及验证,为IA的治疗决策提供更有价值的帮助。

        来源:黄正威,龙霄翱,黄海飞,罗佳佳,冯学成.影响颅内动脉瘤形成及破裂的血流动力学和高血压因素研究进展[J].中国脑血管病杂志,2022,19(05):356-360.

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